Analisi completa della codifica e non

Rapporti scientifici volume 13, numero articolo: 9252 (2023) Citare questo articolo

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La malattia di Wilson (WD) è una malattia autosomica recessiva su base genetica. Il sintomo non motorio predominante della WD è la disfunzione cognitiva, sebbene lo specifico meccanismo di regolazione genetica rimanga poco chiaro. I topi Tx-J, con un'omologia di sequenza del gene ATP7B rispetto al gene umano pari all'82%, sono considerati il ​​modello più adatto per la WD. Questo studio utilizza il sequenziamento profondo per studiare le differenze nei profili di trascrizione dell'RNA, sia codificanti che non codificanti, nonché le caratteristiche funzionali della rete di regolamentazione coinvolta nel deterioramento cognitivo della WD. La funzione cognitiva dei topi tx-J è stata valutata utilizzando il Water Maze Test (WMT). Profili lunghi di RNA non codificante (lncRNA), RNA circolare (circRNA) e RNA messaggero (mRNA) sono stati analizzati nel tessuto ippocampale dei topi tx-J per identificare gli RNA differenzialmente espressi (DE-RNA). Successivamente, i DE-RNA sono stati utilizzati per costruire reti di interazione proteina-proteina (PPI), nonché reti di espressione di RNA endogeno (ceRNA) concorrenti associate a DE-circRNA e lncRNA e reti di coespressione codificante-non codificante (CNC). Per chiarire le loro funzioni e percorsi biologici, le reti PPI e ceRNA sono state sottoposte all'analisi dei percorsi Gene Ontology (GO) e Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG). Un totale di 361 mRNA differenzialmente espressi (DE-mRNA), comprendenti 193 mRNA up-regolati e 168 down-regolati, 2627 mRNA lunghi non codificanti espressi differenzialmente (DE-lncRNA), costituiti da 1270 up-regolati e 1357 down-regolati Nel gruppo di topi tx-J sono stati osservati lncRNA e 99 RNA circolari espressi in modo differenziale (DE-circRNA), costituiti da 68 circRNA sovraregolati e 31 sottoregolati, rispetto al gruppo di topi di controllo. L'ontologia genetica (GO) e le analisi dei percorsi hanno rivelato che i DE-mRNA erano arricchiti nei processi cellulari, nelle vie di segnalazione del calcio e nelle vie di sorveglianza dell'mRNA. Al contrario, la rete di RNA endogeno (ceRNA) competitiva associata ai DE-circRNA è stata arricchita per la modifica covalente della cromatina, la modificazione dell'istone e la guida degli assoni, mentre la rete di ceRNA associata ai DE-lncRNA è stata arricchita per la spina dendritica, coinvolta nella regolazione della morfogenesi cellulare nella differenziazione e nel percorso di sorveglianza dell'mRNA. Lo studio ha presentato i profili di espressione di lncRNA, circRNA e mRNA nel tessuto ippocampale dei topi tx-J. Inoltre, lo studio ha costruito reti di espressione PPI, ceRNA e CNC. I risultati sono significativi nel comprendere la funzione dei geni regolatori nella WD associata al deterioramento cognitivo. Questi risultati offrono anche informazioni preziose per la diagnosi e il trattamento della WD.

La malattia di Wilson (WD) è una malattia autosomica recessiva causata da mutazioni nel trasportatore del rame del dotto biliare ATP7B, che causa un eccessivo accumulo di rame (Cu) nei tessuti, introdotta da Kinnear Wilson nel 19121. Il gene ATP7B è un'ATPasi di tipo P che può mantenere la corretta concentrazione di rame nel corpo. Le mutazioni di questo gene portano all'accumulo di rame in vari tessuti e organi, inclusi fegato, cervello, cornea e reni2. Pertanto, la presentazione clinica della WD varia da uno stato asintomatico a uno epatico, neurologico, oftalmico e psichiatrico3. La malattia epatica può presentarsi come la prima manifestazione clinica della malattia di Wilson (WD), con una serie di sintomi che includono enzimi epatici elevati asintomatici, epatite acuta, epatite grave, cirrosi compensata/scompensata e persino insufficienza epatica acuta4. Dopo le manifestazioni epatiche, i sintomi neurologici sono il sintomo clinico più comune, che può presentarsi come disturbi del movimento di vario grado come tremore, distonia o parkinsonismo e disfunzioni non motorie come disartria, disfagia, disturbi psichiatrici, disfunzioni cognitive, disturbi della personalità. , ecc.5. La deposizione patologica oculare di rame può anche provocare manifestazioni oftalmologiche tipiche della WD, come gli anelli di Kayser-Fleischer e la cataratta del girasole6. Inoltre, il deposito di rame nel cuore può causare aritmie cardiache, cardiomiopatia, ecc.; la malattia renale può provocare disfunzione tubulare, calcoli renali, ipercalciuria, ecc.; il sistema scheletrico può manifestarsi come osteoporosi, calcio cartilagineo, artrosi, ecc.; e il sistema riproduttivo femminile può presentarsi con mestruazioni irregolari, infertilità, aborto abituale, ecc.7. La disfunzione cognitiva è il principale sintomo non motorio nei sistemi neurologici. Kirk et al. hanno scoperto che il deterioramento cognitivo era presente in più della metà dei pazienti con WD stabile, indipendentemente dal fenotipo, e persisteva nel decorso a lungo termine della malattia8. Essendo una delle poche malattie genetiche congenite curabili, la diagnosi precoce e il trattamento tempestivo della WD potrebbero facilitare un controllo efficace9.