Farmaci sicuri con alto potenziale per bloccare la trasmissione della malaria rivelata da una milza

Nature Communications volume 14, numero articolo: 1951 (2023) Citare questo articolo

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I parassiti della malaria come il Plasmodium falciparum si moltiplicano nei globuli rossi (RBC), che vengono eliminati dal flusso sanguigno dalla milza quando la loro deformabilità è alterata. L'irrigidimento indotto dai farmaci dei globuli rossi infetti da Plasmodium falciparum dovrebbe quindi indurne l'eliminazione dal flusso sanguigno. Qui, sulla base di questo approccio meccanico originale, identifichiamo farmaci sicuri con un forte potenziale per bloccare la trasmissione della malaria. Eseguendo lo screening di 13.555 composti con microfiltri spleno-mimetici, ne abbiamo identificati 82 che prendono di mira la forma trasmissibile circolante di P. falciparum. NITD609, un inibitore della PfATPasi somministrato per via orale con effetti noti su P. falciparum, ha ucciso e irrigidito gli stadi di trasmissione in vitro a concentrazioni nanomolari. Brevi esposizioni a TD-6450, un inibitore del virus dell’epatite C NS5A somministrato per via orale, hanno irrigidito gli stadi del parassita di trasmissione e ucciso gli stadi asessuali in vitro a concentrazioni nanomolari elevate. Uno studio di Fase 1 sugli esseri umani con un risultato primario sulla sicurezza e un risultato secondario sulla farmacocinetica (https://clinicaltrials.gov, ID: NCT02022306) non ha mostrato eventi avversi gravi né con dosi singole né con dosi multiple. I modelli farmacocinetici hanno dimostrato che queste concentrazioni possono essere raggiunte nel plasma di soggetti che ricevono brevi cicli di TD-6450. Questo screening fisiologicamente rilevante ha identificato molteplici meccanismi d'azione e farmaci sicuri con un forte potenziale come agenti di blocco della trasmissione della malaria che potrebbero essere rapidamente testati in studi clinici.

Tra il 2000 e il 2015, l’incidenza e la mortalità della malaria sono diminuite rispettivamente del 27% e del 50%. Il calo dell’incidenza si è arrestato tra il 2015 e il 2019, e nel 2020 si è addirittura registrato un preoccupante nuovo aumento sia dell’incidenza che della mortalità; con 241 milioni di casi legati alla malaria e 627.000 decessi1. La comparsa di ceppi di P. falciparum resistenti all’artemisinina nel Sud-est asiatico2,3,4 e recentemente in Africa5,6 minaccia ulteriormente il controllo della malattia. Si prevede quindi che il blocco della trasmissione di P. falciparum dal suo ospite umano alla zanzara vettore possa ridurre l'incidenza della malaria e, si spera, contribuire alla sua eradicazione globale7. I gametociti di stadio V, gli stadi sessuali maturi dei parassiti della malaria, sono l'unica forma trasmessa al vettore della specie Anopheles e il loro basso numero crea un collo di bottiglia naturale nel ciclo di vita del parassita, rendendoli un ottimo bersaglio per bloccare la trasmissione del parassita8.

La milza trattiene gli eritrociti rigidi e li elimina dalla circolazione9,10. Un qualsiasi eritrocita trascorre non più di due ore in circolo prima di essere schiacciato attraverso strette fessure interendoteliali nelle pareti dei seni splenici11,12. Nella malaria, solo gli stadi più deformabili, vale a dire gli anelli (stadio asessuato immaturo) e i gametociti dello stadio V, possono superare questa sfida meccanica e persistere nella circolazione8,13,14,15,16. Il passaggio dai gametociti rigidi immaturi a quelli maturi deformabili avviene alla fine del loro processo di maturazione di 10-12 giorni, tra gli stadi IV e V13,16. L'irrigidimento indotto dai farmaci dei gametociti allo stadio V dovrebbe quindi rimuoverli dal ciclo di trasmissione. Sono stati esplorati diversi approcci di screening per identificare composti mirati ai gametociti in grado di uccidere o inattivare il parassita17,18,19,20,21,22. Questi approcci hanno identificato interessanti target candidati che mostrano una farmacoponibilità variabile. Recentemente sono state rese disponibili ampie librerie di farmaci suscettibili di riutilizzo23. Ciò offre l’opportunità di identificare candidati efficaci e rapidamente implementabili per bloccare la trasmissione24. Con l'obiettivo di trovare bersagli dei parassiti, abbiamo stabilito un approccio fisiologicamente rilevante per esaminare migliaia di composti per la loro attività di irrigidimento sugli eritrociti parassitizzati.

Il nostro approccio utilizza un metodo di filtrazione mimetica splenico, chiamato microsfiltrazione, che quantifica la capacità degli eritrociti di schiacciarsi tra le microsfere25. Questo metodo è stato adattato allo screening farmacologico26,27,28 quindi combinato con la valutazione dell'uccisione dei parassiti basata sulla colorazione mitocondriale attiva19. Per il presente lavoro, abbiamo utilizzato questo approccio biomimetico per selezionare più di 12.000 composti da una libreria di riutilizzo per la loro capacità di indurre la ritenzione di gametociti maturi di P. falciparum nella milza umana.